難題之三：藥品生產中質量指標的隨線自動檢測 藥品生產必須符合《藥品管理法》、《中國藥典》以及國家法定藥品質量標準（部頒標準、地方標準）等有關法律、法規、條例，涉及到藥品出廠還存在外觀質量檢查方面的要求，目前這些檢查大部分將目前還依靠人工肉眼來實施。例如，傳統小容量注射劑澄明度檢查（《中國藥典》2005年版附錄已改為“可見異物檢查法”）采用肉眼直觀檢測，其弊端在于長時間檢測會造成人的眼睛疲勞，同時每一個檢測人員的眼力與責任心不一樣，每一個檢測人員心目中澄明度的標準也不盡相同。因此，同一批產品經不同的檢測人員、不同的時間檢驗后產品合格率上下波幅很大。雖然，近幾年國內外許多制藥裝備制造商致力開發全自動異物檢查設備，也研發出相關產品，由于國外產品價格一般都比較昂貴，或有的產品可靠性與實用性尚不完善，導致此類設備難以在國內普遍運用。
一般質量檢查設備可檢查的項目：異物、液位、瓶高等，過去采用光成像對比原理，現在采用光學鏡頭配合CCD影像感應與影像辯識比對系統，當瓶子旋轉后趨停時，微細異物顆粒經照明于運動中產生的光線變化，再透過光學鏡頭由CCD感應拾取影像，經影像處理進行比對，以預設的界限值再判斷。然而，對無菌制劑產品質量檢查的項目卻是繁多的，以小容量注射劑（水針）質量檢測項目來說，有色澤、結晶析出、混濁沉淀、長霉、可見異物、裝量、冷爆、裂瓿、封口漏氣、瓶蓋松動與安瓿印字等。具體來說：（1）色澤按藥典二部附錄“溶液顏色檢查法”進行比色檢查，不得有變色現象；（2）不得有結晶析出（特殊品種除外）、混濁、沉淀及長霉等現象；（3）安瓿印字應清晰，品名、規格、批號等不得缺項；（4）對可見異物檢查時，又有按直立、倒立、平視三步法旋轉檢視方法，判斷異物又有白塊、白點、微量白點、少量白點、異物（包括玻璃、纖維、色點、色塊及其他外來異物）以及微量沉積物等。在這些質量檢查項目中，就異物檢查而言，一臺全自動異物檢查設備難以羅列上述諸多的項目，不同劑型與不同品種藥品的檢查方法也不相同，這就給此類設備帶來諸多特殊性，也是此類設備關鍵難點所在。這些難點反映了三個問題：一是質量檢查標準未達到量化與詳細描述化；二是設備制造商在開發研制過程中沒有與相應制藥質檢特殊要求緊密結合；三是設備制造商開發這些設備不能求“大而全”，而是應根據品種和要求研發個性化的全自動異物檢查設備。
藥品質量指標的隨線自動檢測設備的研發，將從傳統的人工目測提升到隨線自動檢測，其對提高制藥質量意義很大。一般藥廠人皆知，只要有一瓶出現質量問題的話，一則可能被高價索賠，二則成批產品皆要重新再查。故筆者把此點列為第三難題，此難題之難的另一環節是，一些人至今依舊受到“人工目檢為的檢測手段”的觀念的束縛，而實際上人工目檢方法是zui易出問題的環節。因此，筆者在此呼吁更多廠商去研發隨線自動監測設備，有更多藥廠能賞試著使用此類設備。
難題之四：制藥裝備產品制造中不銹鋼表面的電拋光 在眾多制藥規范指導性文獻中均言及注射用水或無菌生產設備表面的電拋光處理。但是，我國的不銹鋼表面電拋光處理技術非常落后，國內制藥裝備制造企業能作電解拋光處理的更是。可以說，中國制藥裝備要走出，在上贏得口碑，不管產品配置有多*，也不管結構和功能有多創新，但始終都村在表面拋光質量差的軟肋，故電解拋光處理亦屬國內制藥裝備行業的難題之一。
有人認為，精制的手工機械拋光的
壓片機已能滿足制藥工藝和GMP要求，其實不然，可通過下面電解拋光與手工機械拋光的比較知道，其是存在很大差異的[5]，見表1。
一般國外制藥裝備表面處理的方法是先手工機械拋光，zui終再加電解拋光，這方法的優點為：
可以將機械拋光時的粉末和金屬表層一起除去；
表面平滑，表面積大大減小，使得清洗效果更好；
如果存在凹坑或焊接缺陷，經過電解拋光后，一目了然，可以進行修補；
電解拋光可以在表面形成非常好的鈍化膜，使其耐蝕性得到大幅度提高；
消除機械拋光產生的殘余應力部分；
外觀光澤美觀。
為何國內未能將這一軟肋解決呢？主要有三個因素：一是電解拋光處理基地涉及到環保問題和耗電量大，新建此類電解拋光廠要得到國家批準困難；二是現有小型的電解拋光廠難以保證制藥裝備較大體積零件的拋光；三是人們對制藥裝備電解拋光的真正意義不明確，也沒能把此工藝列在議事日程中。筆者也在此呼吁，有關方面應協調解決這一問題，否則，即使制藥裝備能在高新創新上有很大的進展，也不可能趕上*水平。中國制藥裝備走到了今天，已具備趕超*水平的條件，人們更不希望因這一小小的制造工藝困擾著制藥裝備的大發展。
難題之五：中藥原料生產的成套化 對于大規范中藥生產而言，也有類似西藥生產一面，在其成為劑型前均涉及到中藥原料的制備，其包括中藥飲片前處理、提取、分離、濃縮至干燥等過程。然而，這些中藥原料藥生產設備的發展存在局限，就是沒有太多的*設備可以借鑒，必須依靠國人的自主創新去研發此類設備。雖然，國內通過這幾年的努力，在單元成套化和化提取濃縮方面取得了一些成效，如降膜式多效濃縮設備以及微波連續萃取設備。這些設備均是目前比較*的設備，也為中藥提取濃縮設備成套化奠定了基礎，但總體還是停留在單元操作模式上，未能真正成套化地連成整條自動生產線。從某種意義上而言，中藥原料生產設備的成套化水平落后于西藥原料生產設備，而中西原料藥設備均未達到類似化工行業成套化與連續化生產的水平；從技術層面來講，中西原料藥生產設備成套化遠遠落后于制劑生產設備，其技術差距較大。
中藥原料設備從多道提取到分離與濃縮，再到干燥的過程，雖然目前能通過管路輸送，但還是屬間歇性生產，以及需多次轉序才能完成，沒能真正意義上實現連續生產，且能源也沒能系統地加以綜合利用；
中藥提取方面的技術有多種，有的認為傳統多效提取效果好，有的則認為超聲波或微波提取效果好，大家各持己見，沒能從實驗、系統和理論上去尋覓*方案；
在中藥分離上，其設備過去延用管式
離心機，現在有人嘗試用翻袋式離心機，其優勢是連續性、性與CIP（舉此例僅說明此設備原本是西藥生產設備應用到中藥原料藥生產中所取得的特點）；
雖說中藥原料設備成套化有多種新技術可利用，但卻涉及到能源與溶媒的綜合利用，以及各工序管路之間的能效清洗與消毒等難題。
對中藥原料藥成套設備而言，許多產品國外沒有，也就沒有可參照的模式，從某一角度來說難度較大，國人只有靠自己努力去解決此類難題。基于中藥原料藥生產量關系到整個中國特色制藥工業的規模，其高產又將決定藥品的成本，故中藥原料藥設備成套化至關重要。且又以品種多、工藝過程各異等難題造成難以實現此類設備的成套化，也是此難題之所難，當然這里還涉及到、高產、連續、相對閉密、節能與環保等多方面理念。
難題之六：粉體物料的自動輸送與控制 在制藥工業中常遇到粉體類產品的加工，如原料藥、固體制劑、粉針劑等生產過程大凡涉及到粉體物料的生產，其zui大難題便是粉塵的處理及所延伸出的問題：
粉體料桶頻繁轉序，造成粉塵飛揚和交叉污染，污染場地、設備、操作人員等，對空氣凈化、環境衛生、人員健康也極為不利。同時，生產場所及生產設備也不易清潔，凈化系統過濾裝置極易堵塞或損壞造成過濾效果不良，凈化級別降低。因而，其交叉污染的機遇增大，對藥品質量不利；
由于料桶多，運輸量和運輸路線增加，操作人員的勞動強度也增大，物料的多次倒出或加入引起生產效率降低。同時，所需手工清洗的場地大，清洗過程復雜，且勞動強度極大，料桶內水滴不易擦凈，如干燥不*會造成藥物吸潮，影響藥品質量。
在此我們分析一下粉體類物料在輸送時的特殊性：
粉體物料的架橋，即物料呈機械狀態顆粒緊密連接或呈壓縮狀態，存儲時互相粘著在一起，常出現在反應/干燥、制粒、濃縮、膠囊填充等過程進料時，以及濕/干的中間體或固體的混合時；
粉體物料溢出，即產品不受控制的流動很容易發生溢出，常出現在篩分、粉碎、定量等過程進料時，尤其發生在在顆粒和干燥充氣的粉末生產時；
粉體物料分離（分層），即顆粒外形良好的和粗糙的物料通過中心時的流速不一樣造成已混合物理的分離，常出現在混合造粒/濃縮、直接濃縮、膠囊填充等過程進料時；
物料下沉，即由于粉體輸送過程造成顆粒磨損變得粗糙或顆粒表面起塵而引起物料下沉，常出現在藥片和顆粒生產時；
輸送裝置的清洗與消毒，由于裝置管道清洗很麻煩，難以有效可靠地進行清洗與消毒。
正是由于上述粉體類物料的特殊性，才把粉體物料真正意義上的自動輸送與控制列入難題之中，這難題又是制藥工業粉體生產所面臨的難題，解決此難題的二個基本點是：一是保持物料性況條件下的自動輸送；二是在密閉條件下工作。
雖說，經世人多年的一系列努力，創造出類似于提升上料機、真空輸送、跨層式氣控中間轉移桶輸送等新的自動輸送與控制方式，使粉體物料自動輸送與控制現狀有一定的改觀，但其各有特點與局限性。筆者見過中間轉移料桶模塊化系統設計（IBC系統）[6]，可認為是目前此難題解決的*方法，其把物料輸送與密閉概念融合在一體，并提出了“固體物料處理是*位，密閉是第二位”的理念，把粉體類物料的特殊性放在*，從而也印證了粉體輸送與控制之難。然而，這種模式是建立在多層式新廠房設計基礎上，其系統也會受到物料、過程連接、建筑物等多種因素所制約，目前國內非多層廠房結構也存在一定的局限性，但此系統為解決此難題的方向之一，有著其*性一面。
可以看到，要解決粉體物料真正意義上的自動輸送與控制難題，應把握好粉體類物料的特殊性，以“固體物料處理是*位，密閉是第二位”的理念來處理此難題，并將密閉、方便、可靠及能清洗消毒要求貫串在整個解決的方案中，更重要是要立足于國內已在建建筑物的實際，開發出一套大多藥廠真正意義上皆能應用的粉體物料自動輸送與控制設備與方案。
難題之七：無菌生產所用設備能做到CIP/SIP 無菌生產使用的制藥裝備往往具有一些特殊的要求：要能方便、可靠地清洗與滅菌。
在此問題討論前先看一下CIP/SIP的定義：CIP（在線清洗）常指系統或較大型的設備在原安裝位置不作拆卸及移動條件下的清潔工作；SIP（在位滅菌）常指系統或設備在原安裝位置不作拆卸及移動條件下的蒸汽滅菌。即真正具有CIP/SIP功能的設備必須達到“原安裝位置不作拆卸及移動條件”這一標準，這也是區別手工清洗滅菌或與在位清洗滅菌的重要標志。按照這一定義便就可討論此難題。
（1）現在大多制藥裝備產品只要配有若干（甚至1個）噴淋頭就會把其標示為CIP/SIP設備，如部分無菌制品配液罐，其本身帶有密封、攪拌與出料部分，試想1個噴淋頭能否有效清洗到密封處、攪拌葉底部與出料口？而在清洗驗證時也很難用“擦試法”在這些部位進行取樣，甚至部分部位零件還得依托人工拆洗來完成，這樣命名CIP的產品似乎背離了CIP的定義。再看帶SIP的注射用水
貯罐，其滅菌時只是把進水轉換成進純蒸汽，由于蒸汽密度遠遠比空氣密度小，這樣重力置換式滅菌單靠放料口的開放量是不能確保“冷氣團”的排出和滅菌效果的，類似這樣產品還有很多，值得我們思考。
眾多制藥裝備產品中稱得上CIP/SIP的產品只是少數，例如上海東富龍公司等企業的凍干機產品，其CIP/S
IP功能才能真正算名副其實，其在噴淋頭的設計上是經CFD與動態試驗而確定的，確保每個點都能有效清洗到。同時，產品上有整套CIP/SIP程序，有多項清洗與滅菌參數，也有滅菌后的F0值，這項參數可保存與記錄。凍干機的CIP/SIP性能值得其它擬命名謂CIP/SIP的制藥裝備產品所借鑒，這也是CIP/SIP制藥裝備產品的方向。
（2）就設備本身而言，與物料直接接觸的部分至少應能方便拆卸，有條件的話應配置CIP（在位清洗）/SIP（在位滅菌）。然而，在無菌生產所用設備中筆者作了粗略估算：約15%設備能配置CIP/SIP；約60%設備能滿足拆卸而能手工清洗與滅菌條件；約25%設備是處于有的不能拆卸或只能清洗而不能滅菌，有的不能拆卸而根本不能清洗滅菌的狀況。這些統計不一定，只是說明無菌生產所用的設備并非全部能有效清洗與真正滅菌，如有些形式的粉碎與混合設備，雖然其與物料直接接觸的部分未能全部拆卸，就手工拆洗而言，能確保有效清洗也比較困難，更談不上有效地滅菌。這是人們所關注的難點，換句話而言，也只有有效地解決好手工清洗與滅菌，才能向CIP/SIP方向研發。
對非無菌原料藥設備來說，手工進行容器內部清洗還是能達到清洗驗證要求的，采用加入酒精來消毒方法也是可行的，但對無菌原料藥來說，此法是有違工藝要求。問題的癥結在哪里呢？出在有的設備不可能*拆卸與不能有效滅菌上。倘如，無菌原料藥的質量控制再嚴格一點，這種設備與物料直接接觸的容器不能有效滅菌的方法將不能應對，更談不上貼近cGMP可說明性和可追溯性的要求。因為，文獻[1]中指出：“無菌性及不溶性微粒的污染是無菌原料藥區別于非無菌原料藥的兩大主要特征，也是生產工藝中與控制的zui重要項目之一。由于無菌原料藥絕大部分是在以后的制劑加工中不再做滅菌或其它處理的無菌藥品，其生產環境和使用設備與GMP中對該類藥品加工工藝和環境的要求是一致的。”同時，要求“無菌原料生產設備清洗中漂洗檢測項目中，不溶性微粒為＞10μm和＜25μm的不溶性微粒控制在10個/ml以下，且無＞25μm的不溶性微粒。”
本段所提及難題zui關鍵的地方是：“無菌原料藥生產工藝中所使用的設備是直接接觸藥品的，在生產前對它們進行滅菌通常是用蒸汽在線進行滅菌其內部，再用福爾馬林噴霧方法與環境一起將設備的外表滅菌。”這就對混合設備提出了至少能方便地拆卸清洗的要求，即與物料直接接觸零件能*方便的拆卸。同樣，無菌環境使用設備的至關重要的要求就是清洗后的滅菌，通常滅菌的方法有濕熱、干熱、濾過、輻射及環氧乙烷滅菌法等，其中zui有效和直接的方法是濕熱和干熱滅菌。對設備來說，就是與物料直接接觸零件能*的滅菌。
由此看來，不可拆洗或不帶CIP/SIP功能的一些無菌生產所用設備是難以滿足工藝要求的，故研發既能方便清洗又能可靠滅菌的無菌生產設備尤為重要。
結語 本文從7個方面淺析了制藥裝備目前尚存的難題，其中有的是國內未能解決的難題，有的甚至是上的難題，對這些難題的提出，或許人們會質疑其要求之高。坦率而言，并非筆者無視當前國產設備的進步，也并非特定針對哪種產品，而是因為當今國內制藥裝備技術正在向理性化發展，已不是還處于成長階段的前幾年。因而，擇此機會提出這些難題，期望這些難題的早日解決，正是為了更快推進中國制藥裝備業能早日趕超*水平，或許大家可通過上述的“七大”難題的分析，從中觀察到日后發展的方向。
來源：維普資訊網
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