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由中國藥學會主辦，復旦大學藥學院、藥物制劑國家工程研究中心等承辦的“第四屆藥物制劑論壇”日前在上海復旦大學張江校區舉行，本次會議的主題是“新型給藥系統的研究與應用”，來自國內外各大藥學院校和企業的藥劑學領域500余名代表與會，共進行了8場大會報告和24場分會場報告，30余位國內外專家在論壇上作了精彩的專題演講，近100位青年學者進行了報告交流和墻報展示。

中國藥學會副理事長陳凱先院士在大會開幕式中強調：“給藥系統是藥劑學研究的熱點和難點，愈來愈多的事實證明，藥物活性的充分發揮不僅決定于有效成分的含量與純度，制劑已成為發揮理想療效的一個重要方面，一個老藥的新型給藥系統的開發與利用，其價值和作用往往不亞于一個新的化學實體藥的創制。”因此，新型給藥系統的研究和應用日益受到關注，如何運用靶向策略、納米技術、智能給藥和新型功能材料來提高藥物療效、改善藥物的毒副作用，特別是研制出能針對腫瘤細胞的、低毒的新型給藥系統，已成為當今世界藥劑學工作者共同關注的焦點。本屆論壇就如何運用制劑學技術解決腫瘤靶向治療問題進行了廣泛深入的交流，相關專家都在嘗試采用各種手段實現提高藥物抗腫瘤效果、降低毒副作用的目標，雖然這些研究的成果尚顯青澀，但對腫瘤的防治展現出可喜的前景。

納米粒

中國科學院高能物理研究所陳春英研究員談到，在世界范圍內，腫瘤是一種重要的致死因素。與原發瘤相比，轉移瘤更容易導致死亡。近年來，納米技術的發展在腫瘤的治療和臨床應用上有著光明的前景。納米材料因其理化性質和粒徑密切相關，在用作治療藥物、基因載體、細胞因子的檢測劑等方面有著諸多優勢。但納米材料的毒性具有潛在的危險并已經引起廣泛的關注，構建低毒納米給藥系統或納米藥物已成為當前的重要問題。在大會報告中，她介紹了一種新的化學修飾方法，使得納米粒既具有抗腫瘤作用又具有抗氧化作用。

美國北卡羅來納大學分子藥劑學系黃立夫教授的大會報告風趣而幽默。據他在論壇上介紹，他們制備了一種表面修飾脂質體-多聚陽離子-DNA（LPD）或脂質體-多聚陽離子-肝素（LPH）的納米粒。這種自組裝納米粒的粒徑約為120納米，siRNA的包封率為90%。他們將此納米粒靜注到荷H-460人肺腫瘤的裸鼠中，70％～80%的siRNA可以遞送到腫瘤。當聯合遞送3種siRNA序列（MDM2、c-myc和VEGF），肺轉移灶中的致癌基因同時得到了抑制，動物體內腫瘤顯著減小。在治療劑量，該納米粒在兩種動物模型中的免疫毒性均極微，甚至沒有，對器官損傷很小。黃立夫認為，這一納米粒處方是大分子藥物有效的胞內傳遞系統。

據報道，每年有接近40,000名美國人被診斷出腦腫瘤，其中15%~35%是多形性神經膠質瘤（GBM），這是有侵略性的腦部原發性腫瘤。手術切除存在很大的風險，而且由于姑息反應并且缺乏藥物的靶向性和選擇性，化療在臨床上也鮮有成功。美國密歇根大學藥學院VictorChi-MinYang教授利用磁性氧化鐵納米粒（MION）作為載體，進行了MRI和藥物同步治療腦腫瘤的探索性研究。在這一給藥系統中，包含了MRI、磁靶向、前藥、細胞內藥物傳遞，從而克服了腦部藥物傳遞系統的屏障，實現了MRI可視化，同時以zui小的藥物劑量和毒性達到較高的抗腫瘤活性。他表示，一般而言，與神經膠質瘤沒有匹配特異性和效能的大分子藥物（例如siRNA），能夠通過在胞漿溶液可被降解的二硫鍵連接到無毒性、可以穿透細胞膜的低分子量蛋白上；具有超順磁性和*的磁誘導遷移率的MION，表面包被上含有固定肝素的生物相容的右旋糖酐，這樣低分子量蛋白修飾的藥物（LMWP-Drug）和肝素包被的MION（Hep-MION）就可以利用蛋白上的正電荷與肝素上的負電荷發生靜電作用，從而形成復合物。VictorChi-MinYang說，初步的試驗結果良好，目前已成功地將-半乳糖苷酶（分子量465KDa）這樣的大分子選擇性地轉運到腫瘤區域。他表示，“這在未來的腫瘤治療中顯示良好的前景”。

膠束

對腫瘤的功能血管系統的破壞可以使腫瘤因缺乏營養而死亡或者退化，因此，對腫瘤血管系統的藥物靶向遞送是一種有前景的實體瘤治療策略。實體瘤內部的血管內皮細胞和轉移性腫瘤細胞過分表達整聯蛋白αvβ3和αvβ5，可以將其作為腫瘤靶向治療的靶點。北京大學藥學院副院長張強教授談到，在他們的研究中，聚合物膠束的表面修飾有能夠被腫瘤細胞及血管內皮細胞上的整聯蛋白αvβ3和αvβ5識別的配體，膠束中載有阿霉素和考布他汀A4。制備的多功能聚合物膠束能夠增加包載的兩種抗腫瘤藥物在細胞內的傳遞效率，并且對腫瘤組織表現出程序殺傷作用。

張強大在會報告中詳細談到，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸組成的三肽（RGD）能夠被許多細胞表面的整聯蛋白識別。他們將RGD三肽與聚乙二醇（PEG）和聚乳酸（PLA）的嵌段共聚物的末端連接，再通過阿霉素的氨基和PEG-PLA嵌段共聚物末端的羥基，將阿霉素和PEG-PLA嵌段共聚物連接，將考布他汀A4通過物理作用包載于膠束中。以荷黑素瘤B16-F10的C57BL/6小鼠為模型考察RGD修飾的多功能聚合物膠束的療效發現，RGD修飾的多功能聚合物膠束與對照組相比，可有效抑制腫瘤生長，顯著提高存活率。張強總結說，將RGD三肽連接至聚合物膠束的表面，可顯著增加腫瘤血管內皮細胞及轉移性腫瘤細胞對包載藥物的攝取。

兩年前，浙江大學藥學院胡富強教授曾經報道過硬脂酸接枝多糖組成類糖脂結構的聚合物膠束在抗腫瘤及防止細胞多藥耐藥逆轉方面的重大進展。此次分論壇上，他進一步報告了使用這類陽離子聚合物膠束作為基因傳遞載體在基因給藥治療領域的進展。這種給藥系統可以將藥物傳輸到病理器官及其細胞組織上，達到和安全的雙重目標。

胡富強介紹，他們實驗室通過硬脂酸接枝殼聚糖寡糖，合成了一種智能納米材料，它可以在水溶液中通過自組裝形成聚合物膠束，封裝化療藥物和生物大分子藥物而構建組成納米藥物給藥系統。該系統具有良好的生物穩定性，能夠很容易地被細胞吸收進入細胞質，并依據藥物的具體作用位點調整納米材料組成的機理，進一步使藥物在靶細胞的細胞核處聚集。他們色素上皮衍生因子（PEDF）作為治療基因的納米藥物給藥的抗腫瘤活性結果初步顯示，其在感染人類肝癌（QGY）的裸鼠中可達到近50％的抑瘤率。

脂質體和泡囊

四川大學華西藥學院何勤教授在分論壇上著重介紹了腫瘤靶向脂質體的研究進展。何勤說，他們針對腫瘤靶向進行的脂質體研究分為配體修飾的脂質體和多功能脂質體。配體脂質體包括TAT修飾脂質體、右旋糖酐介導的脂質體、半乳糖基化脂質體-多聚陽離子-DNA復合物和LHR修飾脂質體，這幾個方面的研究都取得了一定的成果。比如，他們合成了一系列膽固醇的糖基衍生物，從而制備出右旋糖酐介導的脂質體（GLP）。體外研究表明，包含香豆素-6的右旋糖酐脂質體對大腦毛細血管內皮細胞的毒性小于常規脂質體（LIP），而且脂質體中新的膽固醇糖基衍生物數量的增加使脂質體體外穿透血腦屏障的能力增加。小鼠內的藥物動力學和體內分布實驗證明這一新型的腦靶向給藥系統具有良好前景。在多功能脂質體領域，他們制備了用于腦靶向的乳鐵蛋白（Lf）修飾的前陽離子脂質體（PCL）和用于肝癌靶向的對間質金屬蛋白酶敏感的脂質體。體內外實驗結果表明，Lf-PCL可能會成為很有前景的低毒性的腦靶向給藥載體。

復旦大學藥學院蔣新國教授課題組的龐志清博士研究了腦靶向經典頭基轉鐵蛋白修飾的可生物降解的聚合物泡囊，評價了其包載阿霉素后治療腦膠質瘤的效果。結果顯示，轉鐵蛋白修飾的泡囊能顯著提高藥物對腦膠質瘤細胞的抑制率，約是游離阿霉素的8.62倍。藥動學實驗結果顯示，大鼠尾靜脈注射不同制劑后，轉鐵蛋白修飾組大鼠在腦和腫瘤的藥物分布分別是游離阿霉素組的兩倍和7倍。同時，轉鐵蛋白修飾組大鼠的平均生存時間為34天，顯著長于游離阿霉素組大鼠的20天。體內外研究結果均表明，轉鐵蛋白的修飾可顯著提高阿霉素的抗腦膠質瘤效果。